吴敬梓13岁时丧母，23岁时，嗣父又抑郁而死，开始独担门户，因为他在族中的嗣子身份，又是两代单传，便成了族人欺凌的对象，祖遗也被侵夺。他从中看透了封建礼教的虚伪，人情世态的冷暖，从此过着放荡不羁的浪子生活，“千金一笑买醉酣，酒酣耳热每狂叫”，不久“田庐尽卖，乡里传为子弟戒”。他怀着誓将去汝的决绝，永远离开故乡，举家移居南京秦淮水亭。
二十九岁，应滁州试（乡试预考），主考官认为他“文章大好人大怪”，不中。1733年，三十三岁时，离开家乡，移居南京。
在南京，因为乐善好施，不懂持家，再加上愤世嫉俗以至于放浪形骸而大肆挥霍钱财，不到10年，就将遗产消耗一空，所以生活越来越窘迫，经常过着衣不保暖、食不果腹的困苦生活，仅靠贩卖文章和朋友的周济为生。
在南京，为了修复南京先贤祠，他捐卖了祖屋，从此生活更加困顿，后来靠典衣卖文度日，到了无物可卖时，只有断炊挨饿。然而性情豪爽的吴敬梓丝毫不以为苦，依然豪放旷达，率直真诚，追慕先贤，淡泊明志，以颜回式的态度笑对人生。平日里他广交文人学士，被四方的“文酒之士”推举为盟主。虽然憎恶灭杀人性的封建礼教，但他还是重视秩序的力量，曾积极地倡导建立先贤祠，试图弘扬知识分子的传统道德精神以挽救世风。在严冬与朋友五六人，“乘月出南门，绕城堞行数十里，歌吟啸呼，相与应和。逮明，入水西门，各大笑散去。夜夜如是，谓之‘暖足’。”（程晋芳《文木先生传》）但他始终坚持自己的清操，中途退出了博学鸿词征召，以一生“侯门未曳据”而自豪。1751年，乾隆南巡，来到南京，士人夹道拜迎，他却“企脚高卧”。1754年，在贫病交加中客死扬州。
吴敬梓从小“笙簧六艺，渔猎百家”，他曾热衷于科举，中过秀才，但因“文章大好人大怪”而困顿场屋。在南京，他广泛接触了官僚、绅士、名流、清客等社会各阶层人物，认识到科举制度的毒害，从而发出了“如何父师训，专储制举才”的质疑，后来干脆放弃了诸生籍，“独嫉时文士如仇，其尤工者，则尤嫉之”。在他35岁那年，江宁训导唐时琳推荐他参加博学鸿词考试，他却在省试时借病推辞了。
作为一个社会“异类”，科举并未成为吴敬梓对人生的唯一追求，读书生活更使他显露出孤傲脱俗的叛逆个性。当他家业败落后，受到一些衣冠楚楚的士人的冷眼和嘲弄，经历了由富贵到贫贱的不寻常变故的吴敬梓也因此饱尝世态炎凉，体察到士大夫阶层的种种堕落与无耻，看清了封建王朝统治下政治的腐败与社会的污浊，了解了儒生的生活真相和精神状态。从40岁开始，吴敬梓怀着愤世嫉俗的心情，耗费十年功夫写下了著名的讽刺小说《儒林外史》，后世称其为我国古典讽刺小说的奠基之作。不仅如此，饱览诗书的吴敬梓还著有诗文集《文木山房集》12卷和《诗说》7卷，无愧为一代文坛宗师。
看鲁迅如何读《儒林外史》
迨吴敬梓《儒林外史》出，乃秉持公心，指擿时弊，机锋所向，尤在士林；其文又慼而能谐，婉而多讽：于是说部中乃始有足称讽刺之书。
吴敬梓字敏轩，安徽全椒人，幼即颖异，善记诵，稍长补官学弟子员，尤精《文选》，诗赋援笔立成。然不善治生，性又豪，不数年挥旧产俱尽，时或至于绝粮，雍正乙卯，安徽巡抚赵国麟举以应博学鸿词科，不赴，移家金陵，为文坛盟主，又集同志建先贤祠于雨花山麓，祀泰伯以下二百三十人，资不足，售所居屋以成之，而家益贫。晚年自号文木老人，客扬州，尤落拓纵酒，乾隆十九年卒于客中，年五十四（1701—1754）。所著有《诗说》七卷，《文木山房集》五卷，诗七卷，皆不甚传（详见新标点本《儒林外史》卷首）。